En línea con el Día Internacional de la Enfermedad de Alzheimer os presentamos la trayectoria del grupo de investigación “NeuroProtectionLab” liderado por Manuela García López de la Universidad Autónoma de Madrid.

Presentación del grupo

El grupo de investigación NeuroProtectionLab, liderado por la Dra. Manuela García López (Manuela G. López), se encuentra ubicado en el departamento de farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. El grupo forma parte también del Instituto Teófilo Hernando y del Instituto Biosanitario del Hospital de la Princesa. Se trata de un grupo multidisciplinar formado por la Dra. Elena Tortosa (Atracción de Talento tipo 1), la Dra. Elsa Cortés (Contrato Juan de la Cierva), la Dra. Laura Hautrive Milanesi, la Dra. Catalina Requejo y la Dra. Silvia Santamaría. El personal investigador en formación está compuesto por las doctorandas Lucía Viqueira Díaz-Alejo, Ángela Gómez Mediavilla y María de la Fuente. Además, contamos con nuestra gestora de proyectos, la Dra. Alejandra Quiroga del Río.

Para más información sobre el grupo: http://neurodiscovery-ndd.com/gt1

¿Cuál es la línea(s) de investigación que sigue el grupo?

Buscamos la identificación de nuevas dianas terapéuticas para desarrollar medicamentos innovadores para el tratamiento de las demencias. Las enfermedades neurodegenerativas (ENDs) presentan una serie de mecanismos fisiopatológicos comunes como son el envejecimiento, la proteinopatía, el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial o la dishomeostasis del calcio intracelular. En este punto estamos trabajando a varios niveles:

• Envejecimiento: muchos de nuestros proyectos se realizan de forma paralela en animales adultos y en animales envejecidos. Esto nos permite determinar el impacto del envejecimiento en los procesos que estamos estudiando.
• Neuroinflamación-respuesta inmune central: nos interesa conocer cuál es la participación de las células del sistema inmune del sistema nervioso central -la microglía– en la fisiopatología de las ENDs dado que el sistema inmune, con el envejecimiento, se hace menos competente. Asimismo, queremos conocer cuáles son las señales de comunicación entre “la microglía- el astrocito- la neurona” para identificar dianas susceptibles de modulación farmacológica que permitan detener los procesos neurodegenerativos.
• Estrés oxidativo: los radicales libres son moléculas de señalización necesarias para el buen funcionamiento celular, pero un exceso en su producción puede ser perjudicial. El NeuroProtectionLab está interesado en conocer la participación de las NOXs, la hemoxigenasa 1 (HO-1) o el regulador maestro de la respuesta antioxidante -el factor de transcripción NRF2– en los procesos neurodegenerativos, con el fin de buscar fármacos que modulen estas actividades.

¿En qué tipo de enfermedades neurodegenerativas se centra?

Nos interesan las demencias como la enfermedad de Alzheimer (EA) o las taupatías primarias tipo demencia frontotemporal.

¿Qué datos novedosos se han generado en el grupo?

• Nuestro grupo fue pionero en demostrar el efecto neuroprotector de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en modelos in vitro relacionados con la EA, y en modelos in vivo de isquemia cerebral.
• La administración de melatonina, varios días después de inducir una taupatía, reduce el estrés oxidativo y la neuroinflamación y restaura el flujo autofágico a nivel cerebral, previniendo así el deterioro cognitivo. Relacionado con este hallazgo, hemos desarrollado y patentado varios derivados de melatonina con actividad multidiana.
• Mediante abordajes genéticos, hemos establecido la prueba de concepto de que la inhibición de la enzima NOX4 puede ser una estrategia novedosa para desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de taupatías ya que su inhibición restaura el flujo autofágico, reduce la taupatía y previene el deterioro cognitivo.
• Con el envejecimiento y especialmente con el desarrollo de la EA, se acumula HO-1 en las células microgliales. Este aumento de HO-1 microglial se relaciona con un acumulo de hierro, muerte celular por ferroptosis y pérdida cognitiva.
• Tras un programa de desarrollo de fármacos, hemos identificado un cabeza de serie cuyo mecanismo de acción es la inducción del factor de transcripción NRF2 mediante la inhibición directa de la interacción entre las proteínas NRF2 y KEAP-1. Este compuesto ha mostrado un potente efecto anti-neuroinflamatorio, y es capaz de prevenir el deterioro cognitivo en animales envejecidos con taupatía o EA (APP/Tau).

Últimos trabajos publicados

En el contexto de estas líneas de investigación se detalla a continuación una selección de los artículos publicados en los últimos años:

Bettinetti-Luque M, Trujillo-Estrada L, García-Fuentes E^, Andreo-López J, Sánchez-Varo R, Garrido-Sánchez L, Gómez-Mediavilla A, López MG, García-Caballero M, Gutiérrez A and Baglietto-Vargas D. Adipose tissue as a therapeutic target for vascular damage in Alzheimer’s disease. Br. J.Pharmacol. 2023.DOI: 10.1111/bph.16243

Luengo E, Trigo-Alonso P, Fernández-Mendivil C, Nuñez A, Del Campo M, Porrero C, Garciamagro N, Negredo P, Sánchez C, Bernal JA, Rábano A, Hoozemans J, Casas AI, Schmidt H y López MG. Implication of type 4 NADPH oxidase (NOX4) in tauopathy.  Redox Biology 49: 102210. 2022. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102210

Herrera-Arozamena C, Estrada-Valencia M, López-Caballero P, Pérez C, Morales-García J, Pérez-Castillo A, Del Sastre E, Fernández-Mendívil C, Duarte P, Michalska P, Lombardía J, Senar S, León R, López MG y Rodríguez-Franco MI. Resveratrol-based MTDLs to stimulate defensive and regenerative pathways and block early events in neurodegenerative cascades.  J. Med. Chem. 2022; 65(6):4727-4751 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01883

Caballero B, Bourdenx M, Luengo E, Díaz A, Sohn P, Chen X, Wang C, Juste Y, Wegmann S, Patel B, Young Z, Kuo SY, RodrÍguez-Navarro JA, Shao H, López MG, Karch C, Goate A, Gestwicki J, Hyman B, Gan L y Cuervo AM. Acetylated tau inhibits chaperone-mediated autophagy and promotes tau pathology propagation in mice. Nat Commun. 12(1):2238. 2021 DOI: 10.1038/s41467-021-22501-9

Galán-Ganga M, Rodríguez-Cueto C, Merchán-Rubira J, Hernández F, Ávila J, Posada-Ayala M, Lanciego JL, Luengo E, López MG, Rábano A, Fernández-Ruiz J y Lastres-Becker I. Cannabinoid receptor CB2 ablation protects against tau induced neurodegeneration. Acta Neuropathol. Commun. 9(1):90. 2021 DOI: 10.1186/s40478-021-01196-5

Fernández-Mendívil C, Luengo E, Trigo-Alonso P, García-Magro N, Negredo P,  López MG. Protective role of microglial HO-1 blockade in aging: implication of iron metabolism.    Redox Biology 38:101789. 2021. DOI:10.1016/j.redox.2020.101789

Fernández-Mendívil C, Arreola M, Hohsfield LA, Green KN y López MG. Aging and progression of beta-amyloid pathology in Alzheimer’s disease correlates with microglial heme-oxygenase-1 overexpression.Antioxidants 2020 DOI: 10.3390/antiox9070644

Luengo E, Buendía I, Fernández-Mendívil C, Trigo-Alonso P, Negredo P,Michalska P, Hernández-García B, Sánchez-Ramos C,Bernal Ja, Ikezu T, Leon R y López MG. Pharmacological doses of melatonin impede cognitive decline in tau-related Alzheimer models, once tauopathy is initiated, by restoring the autophagic flux. J.  Pineal Res. 67(1):e12578. 2019. DOI:10.1111/jpi.12578