En el Día Mundial del Alzheimer os presentamos la trayectoria del grupo de investigación “Grupo de investigación Neuroquímica y Neurodegeneración” del Dr. Rafael Rodríguez Puertas, del Departamento de Farmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU).
- Presentación del grupo
Los sistemas de neuropéptidos y neurolípidos presentan gran potencial neuroprotector para identificar nuevas dianas terapéuticas. Los sistemas de neurolípidos se caracterizan por un metabolismo lento y síntesis a demanda, presentando un gran potencial terapéutico que podría originar nuevos tratamientos en plazos relativamente cortos. En concreto se analizan los sistemas endocannabinoide (eCB) y los de los lisofosfolípidos: ácido lisofosfatídico (LPA) y esfingosina 1-fosfato (S1P). Además, las modificaciones de fosfolípidos (PL) en plasma son potenciales biomarcadores de EA, indicando alteraciones en el cerebro de pacientes. El plan de trabajo incluye desde la síntesis química, el modelado computacional, el desarrollo preclínico, realizando tratamientos con neurolípidos como protectores del sistema colinérgico en roedores tanto en modelos in vitro (cultivos organotípicos de SNC), como in vivo (modelo de lesión del prosencéfalo basal y de mutaciones familiares, 3xTg-AD), hasta el análisis de muestras de pacientes.
El grupo de investigación Neuroquímica y Neurodegeneración investiga los procesos bioquímicos que subyacen en la enfermedad de Alzheimer (EA) para, entendiendo su desarrollo, conseguir terapias efectivas. Se analiza la vulnerabilidad específica de las vías colinérgicas implicadas en procesos de memoria y aprendizaje.
La participación de personal clínico en el grupo ha permitido disponer tras más de una década de colaboración con el Biobanco Vasco y otros Biobancos (HUCA de Asturias, y más recientemente con el Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA), de suficientes muestras de pacientes con EA perfectamente clasificados anatomo-patológicamente.
Paralelamente, se analiza la composición lipídica mediante imagen por espectrometría de masas (MSI), técnica que el grupo contribuye a desarrollar en su segunda línea de investigación complementaria. Su objetivo es establecer biomarcadores de PL en suero relacionados con la señalización por los sistemas de neurolípidos, con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas y ensayar nuevos tratamientos en los modelos animales, que serán trasladados a ensayos clínicos lo antes posible gracias a la integración del grupo en el Instituto de Investigación Sanitaria, IIS Biocruces con personal médico experto en neurología.
El grupo tiene una importante experiencia en la transferencia tecnológica (software para MSI, patentes internacionales licenciadas a la nueva empresa de base tecnológica creada por personal doctor formado en el propio grupo, IMG Pharma Biotech, S.L.). Además, se realizan contratos con empresas biotecnológicas y farmacéuticas. Por tanto, el grupo ha alcanzado una composición interdisciplinar idónea para conseguir los objetivos. Se colabora estrechamente con grupos en nuestro entorno BERC Achúcarro; IMABIS, Málaga; Univ. Autònoma de Barcelona; HUCA, Asturias. A nivel internacional se colabora con el Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, California, USA; Interdisciplinary Institute of Neuroscience, Burdeos, Francia; Barrow Institute Phoenix, USA.
El grupo cumple estrictamente los criterios de concurrencia competitiva y selección de personal, paridad de género y aprobaciones éticas de las investigaciones realizadas. Asimismo, realiza labores de divulgación científica realizando seminarios de investigación, publicaciones divulgativas, entrevistas, internet (ehu.eus/alzheimer) y notas de prensa.
El grupo es plenamente multidisciplinar y coherente en su composición en relación con los objetivos propuestos, ya que comprende todos los campos necesarios para la identificación de nuevos tratamientos farmacológicos:
– Bioquímicos expertos en bioquímica estructural.
– Farmacólogos con amplia experiencia en el estudio de la actividad de receptores cerebrales y en comportamiento en modelos animales y química analítica en muestras de pacientes.
– Farmacólogos clínicos expertos en monitorización de fármacos.
– Neurólogos expertos en enfermedades neurodegenerativas y en especial en enfermedad de Alzheimer.
– Además, se cuenta con expertos en test de comportamiento en roedores.
Además, gracias a las colaboraciones externas, se cuenta con :
– Expertos en síntesis química orgánica.
– Expertos en modelado computacional de moléculas.
– Expertos en comportamiento animal.
– Expertos en neurolípidos.
– Expertos en estudios de neurociencias de alta resolución.
– Expertos en estudios de la demencia en estadios iniciales.
En definitiva, toda la experiencia y colaboradores externos permiten, contando con la adecuada financiación, realizar la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para la demencia tipo Alzheimer, así como implementar nuevas tecnologías en el campo del desarrollo farmacológico.
2. Línea/s líneas de investigación del grupo (Group research interests)
- Línea Principal: Neuroquímica de enfermedades neurodegenerativas. Nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.
- Línea Secundaria: Desarrollo de nuevas técnicas de espectrometría de masas para la detección anatómica de fármacos y biomoléculas.
- Proyectos relevantes (Relevant projects)
Nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer basadas en dianas de neurolípidos. Entidad financiadora: ISCIII, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
Grupo consolidado tipo A. Grupo Neuroquímica y Neurodegeneración. Departamento de Educación del Gobierno Vasco.
Desarrollo de nuevos biomarcadores y tratamientos basados en neurolipidos para la demencia tipo Alzheimer. Ayudas a la Investigación en Alzheimer de la Fundación Vasca de Innovación e Investigación Sanitarias (BIOEF). EITB Telemaratón.
- Aportaciones del grupo al campo de investigación (Contributions of the group to the field of Research)
El investigador principal, R. Rodríguez Puertas, se encuentra adscrito al Dpto. de Farmacología de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU) desde su retorno a finales de 1997 de una estancia postdoctoral de 3 años con el Prof. Tomas Hökfelt en el Instituto Karolinska (Estocolmo), obteniendo en 2001 una plaza Ramón y Cajal en la primera convocatoria. En 2011 consiguió mediante oposición una de las primeras plazas de Investigador Doctor Permanente en la Universidad del País Vasco (UPV/EHU) y está acreditado como Profesor de Investigación (Full Research Professor). El estudio de la neuroquímica tanto de la enfermedad de Alzheimer (EA) como de otras enfermedades neurodegenerativas ha sido su principal interés científico desde su doctorado (Univ. de Cantabria), donde adquirió experiencia en técnicas de fijación de radioligandos. En su etapa postdoctoral adquirió experiencia en técnicas de biología molecular e inmunohistoquímica, así como en pruebas conductuales. Además, tiene experiencia en la formación de personal investigador (11 Tesis Doctorales dirigidas). Desde el año 2003 dirige como I.P. el grupo de investigación consolidado (A1 Gobierno Vasco), de Neuroquímica y Neurodegeneración (ehu.eus/alzheimer), y es el IP de proyectos de investigación que estudian la neuroquímica de la EA, así como de proyectos para el desarrollo de nuevas tecnologías analíticas de aplicación en neuroquímica y farmacología. En este sentido es el IP de dos patentes en explotación por la empresa IMGPharma Biotech S.L. que se planteó como una NEBT desde el grupo. Entre las principales aportaciones científicas destacan los estudios sobre alteraciones colinérgicas tanto en pacientes con EA como en modelos animales y su modulación por sistemas de neuropéptidos y neurolípidos. Estos resultados se han recogido en más de 67 publicaciones científicas (59 en PubMed) y más de un centenar de comunicaciones en congresos. Destaca también su aportación al desarrollo y aplicación en neurociencia y farmacología de la tecnología de imagen por espectrometría de masas (MSI), siendo pionero en nuestro país y responsable de su desarrollo en la UPV/EHU. La investigación realizada por el equipo se integra en el Sistema Nacional de Salud, en concreto formando parte del Instituto de Investigación Sanitaria Carlos III, IIS BioBizkaia del Hospital de Cruces (Barakaldo), dentro de su grupo de enfermedades neurodegenerativas (https://bio-bizkaia.eus/). Lo que proporciona al equipo aumentar su interdisciplinariedad y la oportunidad de transferencia a la práctica clínica. Esta colaboración es excepcional, así como la colección de muestras postmortem recopiladas durante más de 15 años. Todo ello, unido a prometedores resultados con nuevos tratamientos efectivos en modelos animales que han sido patentados, colocan al grupo de investigación en un momento idóneo.
- PATENTE:
Rafael Rodríguez Puertas*, Marta Moreno Rodríguez, Iván Manuel Vicente, Alberto Llorente Ovejero, Jonatan Martínez Gardeazabal, Estíbaliz González de San Román Martín, Laura Lombardero Iturrizaga. P201730284.
Tratamiento de la demencia con agonistas cannabinoides. España. 02/03/2017. Universidad del País Vasco.
ES2638057, P201730284, PCT/EP2018/054525, WO2018/158150 A1
PAÍS DE PRIORIDAD: España FECHA DE PRIORIDAD: 2 marzo 2017.
ENTIDAD TITULAR: UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO / EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA
* inventor principal y coordinador.
- Últimos trabajos publicados/5 años (Latest published Works/ 5 years)
Autores: Estíbaliz González de San Román, Iván Manuel, Catherine Ledent, Jerold Chun, Fernando Rodríguez de Fonseca, Guillermo Estivill-Torrús, Luis Javier Santín and Rafael Rodríguez Puertas.
Título: CB1 and LPA1 Receptors Relationship in the Mouse Central Nervous System.
Nombre Revista: Front. Mol. Neurosci. 2019; 12: 223.
ISBN/ISSN: 1662-5099
DOI: 10.3389/fnmol.2019.00223
Autores: Fernández RA, Garate J, Tolentino-Cortez T, Herraiz A, Lombardero L, Ducrocq F, Rodriguez-Puertas R, Trifilieff P, Astigarraga E, Barreda-Gómez G, Fernandez JA.
Título: Microarray and mass spectrometry-based Methodology for lipid profiling of tissues and cell cultures.
Nombre Revista: Analytical Chemistry, 2019; 91, 15967−15973
ISBN/ISSN: 1520-6882
DOI: 10.1021/acs.analchem.9b04529
Factor de impacto en el año de la publicación: 6,35
Autores: Rodríguez Puertas R.
Título: ACE2 Activators for the Treatment of Covid 19 Patients.
Nombre Revista: J Med Virol. 2020; 92: 1701-1702. Clave: A
ISBN/ISSN: 0146-6615
DOI: 10.1002/jmv.25992
Autores: Marie-Amélie Papon, Yves Le Feuvre, Gabriel Barreda Gomez, Alexandre Favereaux, Fanny Farrugia, Rabia Bouali-Benazzouz, Frédéric Nagy, Rafael Rodriguez-Puertas, Marc Landry.
Título: Spinal inhibition of GABAB receptors by the extracellular matrix protein fibulin-2 in neuropathic rats.
Nombre Revista: Frontiers in Cellular Neuroscience, 2020
ISBN/ISSN: 1662-5102
DOI: 10.3389/fncel.2020.00214
Autores: Manuel, I; Lombardero, L; Llorente-Ovejero, A; Rodríguez-Puertas, R.
Título: Neuropeptides and neurolipids: what they are and how they relate to Alzheimer’s disease.
Nombre Revista: The Neuroscience of Dementia. 2020; Vol. 2: 423-439. Genetics, Neurology, Behavior, and Diet in Dementia.
Edited by Colin R. Martin and Victor R. Preedy. Elsevier
ISBN: ISBN 978-0-12-815868-5
DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-815868-5.00027-X
Autores: Lombardero, L; Llorente-Ovejero, A; Manuel, I; Rodríguez-Puertas, R.
Título: Neurotransmitter receptors in Alzheimer’s disease: from glutamatergic to cholinergic receptors
Nombre Revista: The Neuroscience of Dementia. 2020; Vol. 2: 441-456. Genetics, Neurology, Behavior, and Diet in Dementia.
Edited by Colin R. Martin and Victor R. Preedy. Elsevier
ISBN: 978-0-12-815868-5
DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-815868-5.00028-1
Autores: Cristina Rosell-Valle, Carmen Pedraza, Iván Manuel, Marta Moreno-Rodríguez, Rafael Rodríguez-Puertas, Estela Castilla-Ortega, José María Caramés, Ana I. Gómez Conde, Emma Zambrana-Infantes, Jesús Ortega-Pinazo, Pedro J. Serrano-Castro, Jerold Chun, Fernando Rodríguez De Fonseca, Luis J. Santín, Guillermo Estivill-Torrús
Título: Chronic central modulation of LPA/LPA receptors-signaling pathway in the mouse brain regulates cognition, emotion, and hippocampal neurogenesis
Nombre Revista: Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2021; Jun 8;108:110156.
ISBN/ISSN: 0278-5846
DOI: d10.1016/j.pnpbp.2020.110156
Autores: Davis N, Mota BC, Stead L, Palmer EOC, Lombardero L, Rodríguez-Puertas R, de Paola V, Barnes SJ, Sastre M.
Título: Pharmacological ablation of astrocytes reduces Aβ degradation and synaptic connectivity in an ex vivo model of Alzheimer’s disease.
Nombre Revista: J Neuroinflammation, 2021; 18(1):73
ISBN/ISSN: 33731156; PMCID: PMC7972219
DOI: 10.1186/s12974-021-02117-y
Autores: Llorente-Ovejero A, Martínez-Gardeazabal J, Moreno-Rodríguez M, Lombardero L, González de San Román E, Manuel I, Giralt MT, Rodríguez-Puertas R.
Título: Specific Phospholipid Modulation by Muscarinic Signaling in a Rat Lesion Model of Alzheimer’s Disease.
Nombre Revista: ACS Chem Neurosci. 2021; 12, 2167-2181.
ISBN/ISSN: 1948-7193 ; PMCID: 34037379
DOI: 10.1021/acschemneuro.1c00169
Autores: Estibaliz González de San Román, Alberto Llorente-Ovejero, Jonatan Martínez-Gardeazabal, Marta Moreno-Rodríguez, Lydia Giménez-Llort, Iván Manuel, Rafael Rodríguez-Puertas.
Título: Modulation of Neurolipid Signaling and Specific Lipid Species in the Triple Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease.
Nombre Revista: International Journal of Molecular Science. 2021; 22(22), 12256.
ISBN/ISSN: 1422-0067
DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222212256
Autores: I. Bengoetxea de Tena, M. Moreno-Rodríguez, A. Llorente-Ovejero, S. Monge-Benito, J. Martínez-Gardeazabal, I. Onandia-Hinchado, I. Manuel, L. Giménez-Llort, R. Rodríguez-Puertas.
Título: Handling and novel object recognition modulate fear response and endocannabinoid signaling in nucleus basalis magnocellularis
Nombre Revista: European Journal of Neuroscience, 2022; 55:1532-1546.
ISBN/ISSN: 1460-9568
DOI: 10.1111/ejn.15642
Autores: A. Llorente-Ovejero, I. Bengoetxea de Tena, J. Martínez-Gardeazabal, M. Moreno-Rodríguez, L. Lombardero, I. Manuel, R. Rodríguez-Puertas
Título: Cannabinoid receptors and glial response following a basal forebrain cholinergic lesion
Nombre Revista: ACS Pharmacology and Translational Science. 2022; 5: 791-802.
ISBN/ISSN: 25759108
DOI: 10.1021/acsptsci.2c00069
Autores: Jonatan Martínez-Gardeazabal, Marta Moreno-Rodríguez, Estíbaliz González de San Román, Beatriz Abad, Iván Manuel, Rafael Rodríguez-Puertas
Título: Mass Spectrometry for the Advancement of Lipid Analysis in Alzheimer’s Research
Nombre Revista: Methods in Molecular Biology MIMB, Alzheimer’s Disease Methods and Protocols. volume 2561. Clave: A
FECHA PUBLICACIÓN: 2022
ISBN/ISSN: 1064-3745
Autores: Alba Navarro-Romero, Lorena Galera-López, Paula Ortiz-Romero, Alberto Llorente-Ovejero, Lucía de los Reyes-Ramírez, Aleksandra Mas-Stachurska, Marina Reixachs-Solé, Antoni Pastor, Rafael de la Torre, Rafael Maldonado, Begoña Benito, Eduardo Eyras, Rafael Rodríguez-Puertas, Victoria Campuzano, Andrés Ozaita
Título: Cannabinoid signaling modulation through JZL184 restores key phenotypes of a mouse model for Williams-Beuren syndrome
Nombre Revista: eLife Clave: A
FECHA PUBLICACIÓN: 2022
bioRxiv DOI: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.16.456474v1
Autores: Martínez-Gardeazabal J, Moreno-Rodríguez M, de San Román EG, Abad B, Manuel I, Rodríguez-Puertas R.
Título: Mass Spectrometry for the Advancement of Lipid Analysis in Alzheimer’s Research.
Nombre publicación: Methods Mol Biol. 2023;2561:245-259.
doi: 10.1007/978-1-0716-2655-9_13.
Autores: Barreda-Gómez G, Manuel I, Rodríguez-Puertas R.
Título: Neuroanatomical characterization of the G protein-coupled receptor activity evoked by galanin-related ligands.
Nombre revista: J Chem Neuroanat. 2023 Mar;128:102226. doi: 10.1016/j.jchemneu.2022.102226. Epub 2022 Dec 23.
Autores: García-Fernández MD, Larrea A, Fernández R, Rodríguez-Puertas R, Astigarraga E, Manuel I, Barreda-Gómez G.
Título: Microarrays, Enzymatic Assays, and MALDI-MS for Determining Specific Alterations to Mitochondrial Electron Transport Chain Activity, ROS Formation, and Lipid Composition in a Monkey Model of Parkinson’s Disease.
Nombre revista: Int J Mol Sci. 2023 Mar 13;24(6):5470.
doi: 10.3390/ijms24065470.
Autores: Moreno-Rodriguez M, Perez SE, Martinez-Gardeazabal J, Manuel I, Malek-Ahmadi M, Rodriguez-Puertas R, Mufson EJ.
Título: Frontal Cortex Lipid Alterations During the Onset of Alzheimer’s Disease.
Nombre revista: J Alzheimers Dis. 2024;98(4):1515-1532.
doi: 10.3233/JAD-231485.
Autores: Prosper P, Rodríguez Puertas R, Guérin DMA, Branda MM.
Título: Computational method for designing vaccines applied to virus-like particles (VLPs) as epitope carriers.
Nombre revista: Vaccine. 2024 Jul 11;42(18):3916-3929.
doi: 10.1016/j.vaccine.2024.05.025. Epub 2024 May 22.
Autores: Pereira-Castelo G, Bengoetxea de Tena I, Martínez-Gardeazabal J, Moreno-Rodríguez M, de San Román EG, Manuel I, Rodríguez-Puertas R.
Título: Neurolipid systems: A new target for the treatment of dementia.
Nombre revista: Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2024 Sep;135(3):225-236.
doi: 10.1111/bcpt.14059. Epub 2024 Jul 22.
